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抗癌管家提示:肺癌的靶向治疗从来不是一蹴而就的,从一代到三代,总是解决一个问题的同时,又带来一个新的问题,在精准医学和大数据的大环境下,从分子和数据层面对耐药机制的探索应运而生,令人从本质上深入认识肿瘤对药物的耐药机制。今年ASCO将迎来多项有关三代TKI耐药机制的重磅研究,【肿瘤资讯】带您先睹为快。






基于下一代测序技术(NGS)的突变分析和对AZD9291耐药机制异质性的探索


编号:9068,报道方式:壁报展示
当地时间:6月3日, 8:00 AM-11:30 AM
看点:患者自身及不同患者间的耐药机制存在较大的异质性


背景:AZD9291是三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),对既往EGFR TKI治疗失败的EGFR T790M突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者具有抗肿瘤活性。然而,不可避免的会产生对AZD9291的获得性耐药。此研究中,我们回顾性分析了晚期NSCLC患者对AZD9291获得性耐药的机制。


方法:2017年1月~2017年10月,总共293例AZD9291耐药的晚期肺腺癌患者入组。这些患者尽可能做了组织活检以行突变分析,在无法取得组织的情况下,以ctDNA检测代替。首选组织活检进行突变分析,ctDNA检测为替代选择。所有样本都使用基于下一代测序技术(NGS)的ER-Seq方法进行分析,从而能够同时评估至少59个基因(59~1021)的单核苷酸变异体、基因插入/缺失、重排和体细胞拷贝数改变。


结果:耐药时,出现了3个分子亚型:66例(22.5%)患者原始EGFR敏感突变和T790M突变消失;130例(44.4%)患者尽管检测到潜在的EGFR敏感突变但未检测到T790M突变;97例患者(33.1%)仍存在EGFR敏感突变和T790M突变。所有3个亚型中,欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。分别有11/66例(16.7%)、56/130例(43.1%)和62/97例(63.9%)检测到已知的耐药机制。最常见的已知耐药机制为EGFR C797S(60例),27例为EGFR L792H/V、G796S、L718Q/V、G719A、E709K。37例PI3K-AKT-mTOR信号通路*突变、16例MET扩增、14例ERBB2*突变/扩增、9例ALK/ROS1/RET融合、8例BRAF*突变,5例KRAS。此外,24例患者具有Rb1功能缺失突变。31例患者观察到同时合并存在多种耐药机制。


结论:AZD9291治疗后,患者自身和患者间的耐药机制的异质性发生频率较高。综合性NGS分析可促进对耐药机制的进一步探索。


探索奥希替尼在中国NSCLC患者中的耐药机制:AURA17试验


编号:9077,报道方式:壁报展示
当地时间:6月3日, 8:00 AM-11:30 AM
看点:中国患者的奥希替尼耐药特点及EGFR敏感突变的清除率与临床疗效的关系


背景:奥希替尼获准用于EGFR-TKI治疗后进展的具有EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者。尽管具有较好的肿瘤应答,但和其他EGFR-TKI一样,会发生耐药。对奥希替尼耐药机制的研究越来越多,但仍然缺乏中国大型患者队列的耐药机制研究。这里,我们使用76例中国患者的血浆样本进行了奥希替尼耐药机制的分析。这些患者来自于ARUA17研究(中国上市审批的关键性试验), DCO2(2016年11月4日)治疗后进展。


方法:自基线开始连续采集血浆游离DNA(cfDNA),直到研究者评估为疾病进展(PD)。通过比较基线和PD时的配对血浆cfDNA,使用包含75个基因突变位点的NGS芯片认识对奥希替尼的耐药机制。微滴数字PCR用于动态监测EGFR突变在治疗过程中的变化。研究者评估了cfDNA作为生物标志物和客观应答率(ORR)及无进展生存期(PFS)之间的相关性。


结果:PD时,61/76例患者在他们的cfDNA样本中可检测到EGFR敏感突变(L858R或Ex19Del)。其中,8例检测到获得性T790M突变,均为顺式EGFR C797S,但L858R或Ex19Del无富集(5:3)。从血浆中检测到C797S的中位时间为PD前的2.8(1.4~8.4)个月。13例患者发现EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854I突变。35例患者观察到旁路*,包括ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等。治疗3或6周时EGFR敏感突变的清除率与较好的ORR(69.7% vs 33.3%和74.3% vs 33.3%)和PFS(6.9 vs 4.0和7.1 vs 4.1个月)相关。PD时存在T790M耐药突变与较长的PFS相关(8.2 vs 4.2个月)。


结论:我们的研究揭示了中国NSCLC患者对奥希替尼的不同耐药机制。截止DCO2, PFS尚未成熟,本研究是根据目前已经进展的患者进行分析。由于这些患者亚组比ARUA17研究中的总体人群具有较短的PFS(6.2 vs 9.7个月),因此我们正在对最后1例入组的患者首次给药(LSFD)后24个月出现疾病进展的患者的血浆样本进行分析,从而获得更全面的观点。


探索EGFR突变NSCLC中奥希替尼的耐药机制


编号:9087,报道方式:壁报展示
当地时间:6月3日, 8:00 AM-11:30 AM




看点: 奥希替尼首次进展后继续给药可带来临床获益,奥希替尼耐药存在多种不同机制,T790M突变消失最为常见;


背景:奥希替尼是第三代EGFR-TKI,目前其耐药机制尚未完全阐明,也没有可用于奥希替尼耐药患者的有效靶向药物方案。该研究评估了服用奥希替尼的EGFR突变NSCLC患者的临床、遗传特征,提供了奥希替尼进展后的治疗经验。


方法:使用MD Anderson GEMINI数据库和Moffitt癌症中心数据库,收集应用奥希替尼治疗患者的临床资料并进行预后分析,疾病进展时进行分子检测。


结果:共118例患者纳入分析,奥希替尼的中位PFS为8.8个月,总生存期为76.7个月。共71例患者出现疾病进展。进展后,44/71例继续口服奥希替尼,其中21例(48%)接受局部放疗。与停药患者相比,继续服用奥希替尼的患者第二段的PFS更长。共42例患者在疾病进展时进行分子检测,共发现22个基因/通路出现变化。除2例胚系T790M突变外,19例仍保留T790M突变,21例T790M突变消失。在仍保留有T790M病例中,EGFR基因中C797S / G突变和L792H突变(11例)和MET扩增(5例)是最常见的耐药机制。在T790M突变消失的病例中,检测到PIK3CA突变(2例)、MET扩增和小细胞转化,但未检测到其它EGFR耐药突变。其他与耐药相关的改变包括FGFR扩增和RET融合。临床前研究证实,针对新出现的这些靶点进行靶向治疗,可以逆转奥希替尼耐药。


结论:我们发现奥希替尼首次进展后继续给药可带来临床获益,奥希替尼耐药存在多种不同机制,T790M突变消失最为常见,大部分耐药机制为EGFR非依赖途径,且可通过靶向治疗逆转。


探索EGFR 19del与EGFR L858R患者中奥希替尼耐药的不同机制


编号:12108,报道方式:壁报展示
当地时间:6月4日, 1:15 PM-4:45 PM
看点:EGFR19del人群中奥希替尼获得性耐药突变的发生率显著高于L858R组


背景:有研究报道,奥希替尼耐药与T790M和获得性EGFR突变(C797,L792,G796)共存有关。相关研究表明,与存在EGFR L858R突变的晚期NSCLC相比,EGFR 19号外显子缺失突变的患者可在EGFR-TKIs的治疗中获得更长的PFS。本研究分析了携带这两种EGFR突变的患者中,奥希替尼的耐药谱的差异。


方法:利用目标基因捕获和NGS分析奥希替尼耐药的110例NSCLC患者的体细胞突变。


结果:110例患者均存在EGFR突变(64例19del,46例L858R),104例患者EGFR T790M突变。在52.7%的患者(58/110)中检测到了可能导致获得性耐药突变,包括C797S(43例),C797G(6例),L792H(6例),L792V(2例),G796S(3例),G796C(1例),L718V(4例),L718Q(7例),18例患者存在多克隆耐药突变。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。在所有可分析的患者中,T790M与至少一个耐药突变顺式共存,其中2例携带L858R突变的患者存在反式突变。该研究无病例仅存反式突变。19del组耐药突变频率高于L858R(62.5% vs 39.1%,p=0.015),两组出现多克隆的频率分别为21.9%vs 10.9%,EGFR扩增分别为15.6% vs 8.7%。这可能是与19del组长期治疗的药物选择压力更大有关。检测到的旁路或下游共同活化突变有EML4-ALK重排(1例),MET扩增(1例),RET-CCDC6重排(1例),KRAS突变(1例),BRAF突变(7例),PIK3CA突变(5例)和PTEN缺失(3例)。


结论:在我们的研究中,EGFR19del人群中奥希替尼获得性耐药突变的发生率显著高于L858R组。阐明耐药机制有助于为奥希替尼耐药患者寻找更有效的治疗方案。


对于EGFR突变的患者,在应用靶向治疗的同时是否联合化疗一直是争论不休个话题,今年ASCO上一项口头报告为我们揭晓答案。该研究显示靶向药物吉非替尼和化疗(卡铂+培美曲塞)联合可以显著延长患者PFS,为靶向联合化疗的模式添加一个重磅砝码。


NEJ009研究:吉非替尼联用化疗疗效优于吉非替尼单药


编号:9005,报道方式:口头报道
当地时间:6月4日,4:42 PM - 4:54 PM




看点:靶向联合化疗PFS显著延长


背景:虽然EGFR-TKI已成一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的标准方案,但在一项II期临床试验(NEJ005)中,却显示吉非替尼(G)、卡铂(C)和培美曲塞(P)三药联合方案效果更佳。NEJ009研究是一项开放标签,随机III期临床试验,旨在评价GCP方案相对于吉非替尼(G)单药在无进展生存期(PFS)、PFS2以及总生存期(OS)中的有效性和安全性。


方法:新确诊的Ⅲ、IV期或复发NSCLC伴有EGFR突变(第19外显子缺失或第21外显子L85 8R)的患者按照1:1比例随机分配到G药组(每日250 mg口服)或GCP组(G药250mg口服,C药AUC 5,加P药500 mg/m2,每3周一个疗程)。主要终点指标包括PFS、PFS2、OS;次要终点包括客观缓解率,安全性评价和生活质量。


结果:2017年9月,观察到预先计划的需要的PFS2事件数。ITT数据集包括344名患者,且两组患者基线特征均衡。虽然GCP相对于G单药表现出更好的PFS,但PFS2在两组之间没有差异(表1)。OS(G药组101事件数,GCP组83事件数)分析显示GCP组患者的中位生存时间长于G药组(52.2个月vs 38.8个月,HR:0.695,P=0.013)。


结论:NEJ009是首个评估EGFR-TKI联合含铂双药化疗在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的III期临床试验。虽然GCP方案未能证明其在PFS2中的优势,但该方案会延长患者的总生存期。

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